López de Santa Anna fue elegido presidente en 1833 e implantó el centralismo, los liberales se refugiaron en Zacatecas. Las constantes luchas, la miseria y el mal gobierno dieron por resultado el descontento de quienes estaban lejanos al centro del país y casi olvidados, asimismo no faltó quien ambicionara sacar provecho de la turbulencia en que vivía México y no tardaron en darse importantes conflictos internacionales. Texas, se rebeló en 1836 y declaró su independencia después de una campaña pésimamente dirigida por Santa Anna para retenerla y en la que fue derrotado por Samuel Houston el 21 de abril de 1836 en San Jacinto, en consecuencia México perdió ese territorio.

Después, en 1838, la ambición de una Francia expansionista, so pretexto de una pastelería francesa dañada en una trifulca, costó a México un intento de invasión y el consecuente pago de 60,000 pesos. Por si fuera poco, la desmedida codicia de los Estados Unidos para apoderarse de California, hizo que el presidente Polk enviara tropas estadounidenses a ocupar el norte de México, al ser repelidas se dio principio a una invasión en 1846, un año después cayeron sobre la capital.

No obstante los actos de valor de los mexicanos, como lo fue la defensa del Castillo de Chapultepec, fue mayor la impericia de Santa Anna para combatir al enemigo y el 2 de febrero de 1848, bajo los términos del tratado de Guadalupe Hidalgo, el río Nueces dejó de ser el límite de nuestra patria para limitarse por el río Bravo o Grande del Norte que se fijó como límite de Texas.

Además se apoderaron del territorio que actualmente forman los estados de Arizona, California, Colorado, Nuevo México, Nevada, Utah y parte de Wyoming. En total, México perdió 2'205,639 kilómetros cuadrados, más de la mitad de su territorio.

México estaba devastado, sin recursos y con muchas pugnas internas al terminar la invasión americana. Santa Anna huyó a Jamaica, pero regresó en 1854, por onceava y última vez, los liberales encabezados por Juan Älvarez iniciaron en 1854 una rebelión que, aunque consiguió que Santa Anna renunciara, no terminó con la rivalidad de conservadores y liberales.

Una nueva Constitución se promulgó en 1857, Un año después, el propio presidente Comonfort, que la promulgó, la desconoce y Zuloaga da un golpe de estado que hace desterrarse a Comonfort.

Benito Juárez asume la presidencia por decreto constitucional, Zuloaga lo combate y más tarde los conservadores implantan a Miramón en la presidencia y las hostilidades no se dejaron esperar para durar tres años, durante ese tiempo Juárez expidió las leyes de Reforma que separaron definitivamente a la Iglesia del Estado, quitaron a ésta todos sus fueros, se expropiaron sus bienes, se creó la ley del registro y del matrimonio civil y de los cementerios y los hospitales, y se procuró la libertad de credos.